Négy évvel a Metal Gear Solid 4 eseményei után járunk, amikor a világ a kiberterrorizmus áldozatává vált. A hazafi rendszer megszűnésével úgynevezett privát katonai egységek tűntek fel szerte a világban, amelyek a kibernetikus alkatrészek cseréjével tartják fenn magukat.
Raiden, a korábbi részekből visszatérő főhős, a Maverick Security tagjaként igyekszik fenntartani a rendet és próbál pontot tenni a terrorista akciók végére. Küldetésében segítségére lesznek kibernetikus implantátumai is, melyek páratlan erővel ruházzák fel a kiborg nindzsát.
