4 évvel a Resistance 2 történetének vége után Hale meghalt a harcmezőkön, egy Chimera-k ellen vívott ütközetben. A jelenlegi főhős Joseph Capelli az utolsó túlélő katonai alakulatából, aki jobbnak látta menteni a menthetőt és a gonosz Chimera szörnyek elől elrejtőzött az alagutakban és csatornarendszerekben.
Amerika immár teljesen elveszett és a túlélők próbálnak bujdokolva megmaradni a földön, azonban az idegenek teljesen kipusztítják a bolygót, ezért napjaik meg vannak számlálva.
Az elkeseredés kellős közepén egy reménysugár vár az emberekre, akikben még maradt kitartás. A félelmetes szörnyeken gyenge pontot találtak és a túlélők egy kisebb csoportja újra útra kel, hogy bevigye a megrendítő erejű csapást.
