A sokak által várt Resident Evil 6 több ponton is forradalmasítja az eredeti játékmechanikát. A legfontosabb talán, hogy most nem egy történetet, hanem különböző helyszíneken játszódó eseményeket vihetünk végig.
Az egyik főszereplő Leon S. Kennedy, aki a játék idejére az amerikai elnök legnagyobb bizalmasa, egyben személyes testőre lett, viszont egy "baleset" következtében ellene kell forduljon.
